Nitrosaminas e Impurezas
La presencia de impurezas de nitrosaminas (NNAs) en productos farmacéuticos se ha convertido en un gran reto para la industria farmacéutica. Desde que surgió la denominada “Crisis de las Nitrosaminas (N-NAs)” en junio de 2018, la Agencia Europea del Medicamento (EMA), y la Food and Drug Administration (FDA), junto al resto de agencias reguladoras, empezaron a realizar Análisis de Riesgo de Nitrosaminas, con el fin evaluar las diferentes causas de formación de estos compuestos y erradicar su presencia, tanto en principio activo como en producto terminado. Por lo tanto, mitigar la contaminación por NNAs está en la objetivo de las prioridades regulatorias globales para la industria farmacéutica. Con motivo de dar respuesta a muchas de las necesidades que han surgido, el Centro de Química Aplicada y Biotecnología (CQAB), dentro del Área de Planta Piloto Química Fina y Biotecnología, se ha centrado en llevar a cabo la síntesis, aislamiento y caracterización de NNAs y de N-Nitrosocompuestos (NOCs) que se pueden formar directamente sobre los correspondientes principios activos (APIs) y/o en los medicamentos. Dichos compuestos se llevan a cabo en presencia de agentes nitrosantes y/o bajo condiciones de alquilación oxidativa. Hasta el momento, se ha llevado la obtención tanto NNAs en principios activos, intermedios de síntesis y reactivos con gran diversidad molecular y de aplicación en diferentes áreas terapéuticas. Estas nitrosaminas han surgido después de llevar a cabo un análisis de riesgo detallado de la ruta de síntesis del API, considerando tanto los intermedios y reactivos empleados, así como las correspondientes formulaciones en producto terminado. La NNAs son sintetizadas y utilizadas como estándares al cuantificarse por RMN. Así, nuestros clientes pueden abordar el cumplimiento de la ICH Q3.
Así mismo, también ofrecemos soporte analítico asociado al análisis de riesgos. En el Área de Bioanálisis y Control de Calidad, se trabaja activamente en el desarrollo de métodos cromatográficos para la detección y cuantificación de diferentes nitrosaminas a nivel muy bajos en varios productos. Cuando surgió esta problemática, se desarrolló y validó un nuevo método analítico ultrasensible basado en el método de la FDA utilizando LC-MS/MS con HRMS para la cuantificación de seis impurezas de nitrosaminas (NA) fijadas inicialmente por las Agencias en diferentes fármacos (N-nitroso-dimetilamina (NDMA), N-nitroso-dietilamina (NDEA), N-nitroso-etil-isopropilamina (NEIPA), N-nitroso-diisopropilamina (NDIPA), N-nitroso-dibutilamina (NDBA) y ácido N-nitroso-metil-4-aminobutírico (NMBA). Además, este método mejora la sensibilidad del método FDA hasta unas 20 veces, reduciendo también el tiempo de análisis a la mitad. Su alta sensibilidad y fácil tratamiento de muestras debería ser de relevancia en el campo del control de calidad farmacéutica para la determinación de impurezas de NAs asociadas a los procesos de síntesis. Además, para la detección de otras posibles nitrosaminas formadas como subproductos debido a la modificación de los procesos de fabricación, también se desarrollan método de cribado en modo de barrido completo que muestra unos límites de detección similares a los de la FDA. En base a la Dosis Máxima Diaria de cada fármaco, se establecen los niveles de cuantificación y detección de las correspondientes nitrosaminas, desarrollando un método analítico específico para la determinación del 10% del Test Límite de cada una.
Por tanto, gracias a la sinergia entre los servicios que ofrecen las dos Áreas, el CQAB se proporciona las herramientas adecuadas para dar una solución fiable y eficaz, para garantizar una correcta detección, identificación y cuantificación de estas impurezas mutagénicas en la industria químico–farmacéutica.